医薬品製造の基礎知識

無通告査察とは!?無通告査察での指摘事例

無通告査察とは!?

 

 無通告査察とは、その名の通りPMDAが、医薬品の製造所等に対して、無通告(抜き打ち)での査察(立入調査)を実施することである。

 

 医薬品製造

 

 無通告査察は過去に、原薬の製造に係る製造所において、承認書と異なる製造方法で医薬品の製造を行う等の不正行為が認められたため、行われることとなった。

 

 PMDAは、無通告査察を大幅に増加させるという。

 

無通告査察での指摘事例

 

 無通告査察で医薬品の製造所等は、次のような指摘を受けている。

 

【無通告査察での指摘事例(製造)】

事例1 製造作業担当者が、実際の作業時に個人用メモを見て作業している。
理由 作業手順書、製造記録書では、実際の作業ができないということである。作業を担当するまでのOJTが不足している。もしくは、作業手順書、製造記録書の改訂が必要である。

 

事例2 混合時間が「10分」と記録されていた。しかし、混合を実施した「時刻」を記録していなかった。
理由 データ完全性のため「10分」ではなく、「13:00〜13:10」のように正確な時刻を記録する。

 

事例3 製造作業の途中で機械停止等の不具合が生じたが、その理由や期間及び措置が製造記録に記録されていなかった。
理由 製造時の特記事項は、漏れなく記録する必要がある。

 

事例4 生の記録を照査や査察対応のため、別の記録様式に清書している。
理由 生の記録が廃棄されており、記録用紙の発行管理が不徹底である。(生データ保管の必要性)

 

事例5 廃棄品がずっと放置されている。
理由 良品の製品と廃棄品を間違えるリスクがある。廃棄品は適切な場所に一時保管し、すみやかに廃棄する。

 

事例6 作業者の印鑑をまとめて保管しており、他人の印鑑を自由に持ち出すことができる状況であった。
理由 印鑑所有者による保管管理が必要である。

 

事例7 承認後の製造指図記録書の原本の電子コピーは共有サーバーに保管されていたが、製造管理責任者以外の作業者でもアクセスし、出力することができる状況だった。さらに、ファイルの上書き制限がかけられていないため、内容を書き換えることのできる状況だった。
理由 未承認の内容が指図されることのないように、製造指図記録書の取扱い手順を、適切な運用に改める必要がある。

 

【無通告査察での指摘事例(品質管理)】

事例1 初回試験で規格外結果が出たが、試験をやり直して規格内とし、逸脱としてあげていないケースがある。
理由 初回の試験記録を保管しておらず、やり直した理由の妥当性が不明。「不適合」結果が、事実と異なり「適合」となっている恐れがある。

 

事例2 用途不明で出納管理されていない検体が、管理されていない冷蔵庫に置かれている。
理由 再試験に勝手に使用されるリスクがある。すべての検体は出納管理し、承認された保管場所に置く必要がある。

 

事例3 複数ページにわたる製造指図・記録書や試験記録を発行する時に、QA部門が表紙のみに発行印を押して いた。
理由 全ての記録書に対して複製が不可能なシステムを構築し、適切な発行管理を行う必要がある。

 

事例4 作業記録について、署名及び日時の記入が不足している記録が多数あった。
・製品の出庫記録には、出庫作業担当者及び確認者の署名が無かった。
・生菌数試験について培養中、毎日、培地を観察し結果が記録されていたが、それぞれの記録について記入者の署名が無かっ た。
・試験記録についてQC担当のQAがレビューを行い記録書に署名するが署名を行った日付の記録が無かった。
理由 記録書の不備である。責任の所在を明確にするため、作業記録は正確に記入する必要がある。

 

事例5 管理者が不明の表示のない記録書ファイルや文書が、 居室や倉庫に散在している。
理由 法令で規定された記録の保管期間の完了前に、廃棄されるリスクある。トレーサビリティーがとれるように、文書及び記録の管理が必要である。

 

事例6 製造記録の施錠保管や持ち出し記録の管理を行っていなかった。貸し出された試験記録が、1年間返却されていなかった。
理由 文書の紛失リスクがある。製造記録、試験記録は持ち出し記録の管理徹底を行う。

 

事例7 1名の試験者が、無菌試験の結果判定を行っていた。
理由 客観的なデータが残らない試験項目は、誤判定や不正判定が生じないよう、ダブルチェック等の信頼性の高い手法を取り入れる必要がある。

 

事例8 PST(プロセスシミュレーション)で使用した培地の観察記録を、すべての検体の結果をまとめて「陽性数0」と記載していた。
理由 適切な単位に対して、「試験結果」及び「観察者名」を記録する必要がある。

 

事例9 頻繁にHPLC(高速液体クロマトグラフィー)の再解析が行われていた。
・再解析を実施するための手順は無かった。
・作業者は責任者の許可なしに再解析を実施した。
・作業者は、再解析前のデータは残していなかった。
・責任者は再解析の実態を適切に把握しておらず、行われた再解析の妥当性も確認していなかった。
理由 正当な理由なく再解析が実施され、正確な分析結果が見逃される可能性がある。

 

事例10 HPLC用のPCは、QC職員全てが、データ削除が可能な権限を持っていた。
理由 データ削除については原則行わないことを基本に、権限の見直しを行う必要がある。

 

事例11 HPLC制御ソフトに、監査証跡の機能がなかった。また、データの削除等の制限や検証について規定した手順もなかった。
理由 不適切な操作を予防し、またデータの完全性を検証できるように、現状のシステムや手順を見直す必要がある。

 

PMDAが実施したGMP調査における指摘事項の傾向

 

 PMDAが実施したGMP調査における指摘事項は、「文書管理・記録」の指摘事項が増加傾向にある。

 

 医薬品製造

 

 査察では、「文書管理・記録」のデータの完全性確保に向けて、現状の手順書や記録類について、データの完全性確保の観点でリスク評価し、改善を進めることが大切である。

 

無通告査察の調査対象となったら!?

 

 無通告査察の調査対象となったら、担当者は次の準備をしなければならない。

 

 

 

 1. 無通告の立入検査等のためにPMDAの職員が来訪する可能性があることを、主な出入り口の守衛担当の方に周知する。

 

 2. PMDAの職員が来訪した際の対応窓口となる部署、担当者等をあらかじめ設定した上で、守衛担当の方に周知する。

 

 3. 立入検査等を実施することが可能な会議室及び調査員が打合せを行うための会議室をすみやかに確保できる体制を整える。

 

 4. 立入検査等の対応のため、製造所内で予定していた会議等の中止や延期をお願いされる可能性がある。

 

 5. 万一、PIC/S加盟当局以外の海外当局による実地調査と、PMDAによる立入検査等が同一期間に重複した場合、立入検査等を実施することが可能であるか、検討する。

 

 6. 製造品目の収去を実施する可能性がある。すみやかに実施できるよう対応者に周知する。その際に輸送容器の保管、保冷剤等の保冷・保管・ 提供依頼、作業者以外ではサンプリングが困難な場合はサンプリングをお願いされる可能性がある。

 

 

 

 

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