医薬品製造の基礎知識

空調設備の管理

空調設備の必要性

 

 医薬品の製造過程は、“汚染”の危険と隣り合わせである。だからといって、完全な密閉間、または無人の状態で医薬品の製造を行うことは不可能である。そこで、製造中、製品を守るのが空調設備である。

 

 空調設備の役割は、GMP三原則の中では「汚染防止および品質低下防止する」という点にあたり、GMPの管理対象となる。

 

 また、製品の品質に大きな影響を及ぼす製造支援設備である。

 

空調設備によって汚染を防ぐ

 

 一口に“汚染”といっても、その原因は次例のように一通りではない。

 

 

 

 ・本来医薬品に含まれるべきではない異物の汚染

 

 ・空気中に浮遊する塵埃

 

 ・装置や容器が破損した欠片の混入

 

 ・作業者の毛髪や皮膚または虫といった生物由来の異物

 

 ・別の製品や原材料が混入してしまう交叉汚染

 

 ・微生物による汚染(注射剤のような無菌医薬品では、深刻な健康被害を引き起こすおそれがある)

 

 

 空調設備によって清浄環境の空気を清浄化し気流を保つことで、このような汚染はある程度防ぐことができる。空調設備の設計では、製品や製造工程のリスクを考慮し、各エリアに対して適切な能力を確保する必要がある。

 

空調設備に求められる能力

 

 空調設備とは、建築物内部の人や物に対し適切な環境を与えるために、温度、湿度、空気清浄度、気流などをコントロールするシステム全体を指す。

 

 具体的には、ブロア(遠心式送風機の一種)等の送風機で空気の流れを作り、ダクト(気体を運ぶ配管)を通して建設内部の空気と外部の空気を交換(換気)しながら、建物内の環境をコントロールする設備である。

 

 医薬品製造所では、医薬品の品質を守るために適切な“清浄度”、“温度”、“湿度”を達成することが求められる。

 

室内温度・温度条件の決め方

 

 室内の温度・湿度は、クリーンルームにおける清浄度・空間差圧と同様に大変重要な要素である。

 

 その条件は、以下に示す3つの事項によって決まる。

 

 

 @製品の品質確保のため

 

 製品の膨張・収縮・乾燥・湿潤による変質の防止が目的となる。

 

 A人間(作業者)のため

 

 作業性の向上・発汗防止が目的となる。

 

 B製造機械のため

 

 製造機械の膨張・収縮・静電気の防止が目的となる。

 

 

 また、室内温度・湿度条件の許容範囲を明確にすることも重要である。

 

 すなわち、設計値、許容値、アラートレベル、アクションレベルを明確にしておく必要がある。

 

【アクションレベルの例】

設計値 問題ない
許容値 運営に問題ない
アラートレベル 直ちに運営に問題はないが、原因の究明・改善が必要である
アクションレベル 運営に影響、運営を中止する

 

 特に「許容レベル」と「アラームレベル」の設定が重要であり、非常に難しい。

 

換気によって塵埃を排出する

 

 クリーンルームでは、室内の空気が排気され、エアフィルタを通し塵埃を除去した清浄な空気が供給される。

 

 

医薬品製造

 

 特に、清浄度が高いクリーンルームには、HEPAフィルタと呼ばれる高性能のエアフィルタが使用される。

 

 無菌操作法指針には、HEPAフィルター(高性能フィルター)について「一定の大きさの微粒子を一定の効率で除去することを目的に設計された微粒子捕捉フィルターをいい、粒径0.3μm以上の微粒子を少なくとも99.97%の効率で捕捉する空気用フィルターをいう」と定義されている。

 

 クリーンルーム内に浮遊する塵埃は室内の空気の置換(換気)によって外部に排出される。

 

 単位時間における空気の置換量は、部屋の空気が何度入れ替わったかを示す換気回数に換算され、空調設備能力のパラメータのひとつとされている。換気回数が多いほど、速やかに塵埃が排出されるので、必要な清浄度を達成する時間も速い。

 

医薬品を製造する清浄度レベル

 

 空気中の塵埃や微粒子、必要に応じて温湿度や気流等が制御できる閉ざされた空間をクリーンルームという。

 

 クリーンルームの性能は、一定体積中における基準の大きさの微粒子数をもとに規定された清浄度で示される。ISO規格では1立方メートル当たりに含まれる対象粒径の微粒子数によって清浄度クラスを設定し、一般的なクリーンルームの規格として広く使用されている。

 

【空気清浄度クラスによる測定粒径と上限濃度】

 

医薬品製造

 

 半導体や精密機器の製造で利用されるものは、インダストリアル(産業用)クリーンルームと呼ばれることに対し、医薬品や食品の製造で利用されるクリーンルームは、バイオロジカルクリーンルームと呼ばれる。

 

【業種や作業内容による清浄度クラスの目安】

 

医薬品製造

 

適切な清浄度レベルを設定する

 

 医薬品は工程の内容に応じた適切な清浄度の環境で製造する必要がある。例えば、充填工程など製品が環境中に暴露するような工程は、より清浄な環境下で行うことで不純物が混入するリスクを低減できる。

 

 そこで、医薬品製造所を構築する際は、まず製造所全体について製造工程を考慮しながらゾーニング(区分け)し、各ゾーンに対応した環境(清浄度と温湿度)を達成できるような空調設備を設計する。

 

【ゾーニング区分の一例】

 

 グレードが上がる程、清浄度レベルが高くなっている。
 

医薬品製造

 

 なお、高い清浄度を達成するためには、清浄度の高いエリアを低いエリアが囲むようにレイアウトすることも重要である。

 

差圧の管理

 

 外部から塵埃を「持ち込まない」ため、クリーンルームは周囲に対して陽圧になるよう管理されている。

 

 

医薬品製造

 

 低い清浄度エリアから高い清浄度エリアへ空気が流入すると、塵埃を持ち込むことになる。そこで、より高い清浄度レベルが高い部屋の圧力をより高く設定し、空間差圧をつけて一定の気流を確保し空気の逆流を防いでいる。無菌操作法指針では扉を閉めた状態で10〜15Paの差圧を設けることが推奨されている。

 

 さらに清浄度が異なるエリアが隣接する箇所には、インターロックされた扉をもつエアロックと呼ばれる小部屋が設置され、気流が維持されている。

 

下図【左:共通廊下の室圧を低く 右:共通廊下の室圧を高く】

 

医薬品製造

 

 ただし、固形剤等の非無菌医薬品で多品種を扱うような製造所では、製造室の清浄さより交叉汚染の防止という観点から空間差圧を設定する場合がある。各製造室の室圧を高く設定すると共通廊下へ粉体が漏れ出て交叉汚染につながるおそれがある。そこで共通廊下の室圧を高く、製造室の室圧を低く設定し、粉体を製造室内に閉じ込めるような気流を確保することが多い。

 

 ハザード物質を扱う場合も、室内を陰圧にして漏洩を防止する(封じ込め)。ハザード物質を扱いつつ高い清浄度も確保したいケースもあるが、この場合、例えば、高い清浄度レベルのエリアと周囲環境の間に、両側から空気が流れ込む陰圧エリアを設けるといった対策がとられる。

 

 なお、空間差圧の設定をあまり大きく取りすぎると結果的に外部との差圧が大きくなり、ドアの開閉が難しくなったり、速い気流で充填中のバイアルが倒瓶したりと、トラブルが発生するので注意が必要である。バランスが取れた設計を心がけなくてはならない。

 

 

 

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