医薬品製造の基礎知識

医薬品の連続生産とは!?

医薬品の連続生産とは!?

 

 医薬品の連続生産とは、原料又は混合物を連続的に製造工程内に投入し、製造後の生産物を連続的に取り出す生産方法である。

 

 

医薬品製造

 

 プロセスを長期間稼働させることで、望ましい品質を有する最終製品を、必要な量、必要な時期に製造できる。

 

連続生産のメリット

 

 連続生産のメリットは、次のような点がある。

 

 @単独の単位操作が少ない統合された製造工程が実現できることで、製造ステップのスタート/ストップ時に起こりうる人的エラーを減らすことができる。

 

 A設備の省スペース化が実現できることで、製造サイトの設置・移動も容易になる。

 

 Bより進んだ開発手法(PATを組み込んだQbD)を用いることで、より信頼性の高い品質の医薬品を製造できる。

 

 C需要に応じ製造のスケールアップ・スケールダウンが可能となり、製造・保管コストの削減が期待できる。

 

既存のバッチ製造との連続生産の相違点

 

【既存のバッチ製造との連続生産の相違点】

項目 既存のバッチ製造 連続生産
原材料の投入/生産物の回収 原材料を全量(又は分割)を非連続的に工程へ投入。操作が完了後、生産物の取り出し 一定量の原材料を連続的に工程に投入し、一定時間後に順次、生産物の取り出し
各製造工程 単位操作ごとにスタート/ストップ、作業員の介入 単位工程を連結し、作業員の介入なしに次工程へ移行
品質管理 工程パラメータ管理、工程管理試験(In line、On line、At line試験)、Realtime Release testing、規格試験 左記に加えて、In line試験結果に基づく、一定時間内の不良製品の排除等
スケールアップ 開発中及びバリデーションでは、スケールごとに検証作業が必要になる 事実上不要となるケースもあり、開発時の機器を実生産スケールと合わせることで、速やかな実生産化が可能である
生産施設面積 広い 狭い

 

 ただし、現状では全工程の連結化には課題が多く、当面は一部製造工程を連結した製造工程を有する、バッチ製造と連続生産のハイブリット型が想定される。

 

連続生産への期待

 

 連続生産は、すでに石油や食品分野で用いられている生産方法であるものの、医薬品分野ではこれまでバッチ製造が基本とされ、連続生産は取り込まれてこなかった。

 

 しかし、米国食品医薬品局(Food and Drug Administration:FDA)が連続生産の導入をサポートして、すでに承認、実用化された医薬品もあり、連続生産が注目・期待されている。

 

 【連続生産への期待項目】

 

 ○高精度なモニタリング技術(PAT等)との組み合わせで、品質不良を早い段階で防ぐことが可能→欠品リスクの回避にも繋がる

 

 ○スケールアップの問題を回避→開発期間の短縮にも繋がる(治験薬製造時から導入可能)

 

 ○少量・多種の製造にも適している→ジェネリック医薬品、個別化医療への適用も期待

 

 ○需要量に応じた柔軟な生産量管理→製造・保管等のコスト軽減が期待

 

 ○製造所の変更(製造機器の移動)が可能→自然災害時等にも、代替の製造所の確保が容易

 

固形製剤の連続生産システムの一例

 

 【設備及びシステムの概要】

 

 ○連続湿式造粒・乾燥システムでは、多くは製剤研究用機器実生産用機器が提供される。

 

 

 ○製剤研究用機器は、固形製剤の連続生産の重要工程と想定される湿式造粒工程及び乾燥工程を検討するための製剤研究用のモジュールのこと。

 

 ○実生産用機器は、実生産用の一連のシステムであり、様々な製造スケール(単位時間あたりの生産能力)に対応可能な製品が開発中である。なお、実生産スケール製品の中には、製剤研究用機器と同一サイズの造粒機・流動層乾燥機(同一サイズの流動層乾燥機が複数設置)を用いているものがあり、開発段階のパラメータや得られたデータを実生産機で直接利用可能となるよう工夫されている。

 

 【湿式造粒ユニット及び乾燥ユニットの概要】

 

 ○造粒ユニットに投入される粉体はロスインウェイトフィーダーにより正確に秤量された一定量の粉体がスクリューフィーダーから供給され、ツインスクリュー型等の湿式造粒モジュールに投下される。

 

 また、加水(結合液もしくは水)する部分は、液添加システムによって、湿式造粒モジュールに精製水等の液体が一定量添加される。また、この湿式造粒モジュールは冷却・加温が可能な工夫もされている。

 

 ○流動層乾燥機を用いる場合には、実生産機器では、製剤研究用機器のセルが複数設置されており、バッチ連続式に各セルに造粒物が投入され、乾燥、排出工程が行われる製品があった。また、らせん状に搬送しながら連続気流式乾燥を実施するタイプも検討されている。

 

 【回転型打錠機、フィルムコーティング機】

 

 ○バッチ生産でも用いられている回転型打錠機が用いられることが想定されるが、各社、連続生産時に適するような工夫がなされている。例えば、打錠工程への粉末供給量が変動し打錠速度(回転盤の速度)が変化した場合でも、打錠速度に依存することなく、一定の有効打圧時間を確保できるなどの工夫が検討されている。

 

 ○コーティング工程については、小型のコーティング機を複数台セットし、ある一定量の錠剤を一単位としてコーティング機に順次投入し、コーティングすることで擬似的に連続化を検討していた。なお、従来のコーティングよりも、多くの液量をより早く確実に塗布することが検討されており、2台を並列的に使用することにより、25 kg/h程度の処理能力が達成可能との製品も説明されている。

 

情報提供Webページ

 

 PMDA(独立行政法人医薬品医療機器総合機構)では、医薬品の連続製造の国内規制の関連情報を整理、掲載している。

 

 ・PMDAが実施した学会等での講演スライド

 

 ・行政文書等

 

 

PMDAの「連続生産」情報提供Webページはこちら

 

 

 

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